Predictive factors of clinical assays on hydroxychloroquine for COVID-19 mortality during the first year of the pandemic: a meta-synthesis

*1,2Million, M., 1,2Dudouet, P., 1,2Chabriere, E., 1,3Cortaredona, S., 1,2Roussel, Y., 1,2Brouqui, P., and 1,2Raoult, D.

1IHU-Méditerranée Infection, Marseille, France
2Aix Marseille Univ., IRD, AP-HM, MEPHI, Marseille, France
3Aix Marseille Univ., IRD, AP-HM, SSA, VITROME, Marseille, France
*Correspondence to: Prof. Matthieu Million. MEPHI, Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée Infection, 19-21 Boulevard Jean Moulin 13385 Marseille Cedex 05, France. E-mail: [email protected]; Phone: + 33 (0) 4 13 73 24 01; Fax: + 33 (0) 4 13 73 24 02

Abstract:
Background: The COVID-19 pandemic led to a violent debate about the efficacy of a repurposed drug hydroxychloroquine (HCQ) and a new broad-spectrum antiviral (remdesivir) and about randomized controlled trials (RCTs) and observational studies. To understand conflicting results in the literature, we performed a meta-synthesis to determine whether intrinsic qualitative criteria within studies may predict apparent efficacy or ineffectiveness of HCQ and remdesivir.

Methodology: Predictive criteria were identified through critical review of studies assessing HCQ and remdesivir for COVID-19 mortality from March to November 2020. Multiple correspondence analysis, comparative meta-analysis, and predictive value were used to explore and identify criteria associated with study outcomes.

Results: Among the 61 included studies, potential conflict of interest, detailed therapeutic protocol, toxic treatment (overdose or use in contraindicated patients), known centers and doctors, and private data computing company were the most predictive criteria of the direction of effect of the studies. All 18 observational studies evaluating HCQ and reporting detailed therapeutic protocol without conflict of interest were Pro. Potential conflict of interest was a perfect predictor for remdesivir efficacy. RCTs were associated with HCQ inefficacy and potential conflict of interest. The most predictive criteria were validated and allowed perfect classification of 10 additional studies.

Conclusion: In therapeutic trials on COVID-19, the major biases predicting the conclusions are not methodology nor data analysis, but conflict of interest and absence of medical expertise. The thorough search for declared or undeclared and direct or indirect conflict of interest, and medical expertise should be included in the quality criteria for the evaluation of future therapeutic studies in COVID-19 and beyond. A new checklist evaluating not only methodology but also conflict of interest and medical expertise is proposed.

Keywords: COVID-19, Hydroxychloroquine, Remdesivir, Meta-analysis, Conflict of interest, Clinical expertise, Methodology, Simpson’s paradox effect, Checklist

Received Dec 3, 2021; Revised Dec 29, 2021; Accepted Dec 30, 2021; Published online Jan 18, 2022
Copyright 2022 AJCEM Open Access. This article is licensed and distributed under the terms of the Creative Commons Attrition 4.0 International License <a rel=”license” href=”//creativecommons.org/licenses/by/4.0/”, which permits unrestricted use, distribution and reproduction in any medium, provided credit is given to the original author(s) and the source. Editor-in-Chief: Prof. S. S. Taiwo

Facteurs prédictifs des tests cliniques sur l’hydroxychloroquine pour la mortalité du COVID-19 au cours de la première année de la pandémie: une méta-synthèse

*1,2Million, M., 1,2Dudouet, P., 1,2Chabriere, E., 1,3Cortaredona, S., 1,2Roussel, Y., 1,2Brouqui, P., et 1,2Raoult, D.
1IHU-Méditerranée Infection, Marseille, France
2Aix Marseille Univ., IRD, AP-HM, MEPHI, Marseille, France
3Aix Marseille Univ., IRD, AP-HM, SSA, VITROME, Marseille, France
*Correspondance à: Prof. Matthieu Million. MEPHI, Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée Infection, 19-21 Boulevard Jean Moulin 13385 Marseille Cedex 05, France. E-mail: [email protected]; Phone: + 33 (0) 4 13 73 24 01; Fax: + 33 (0) 4 13 73 24 02

 

Résumé:
Contexte: La pandémie de COVID-19 a conduit à un violent débat sur l’efficacité d’un médicament réutilisé, l’hydroxychloroquine (HCQ) et un nouvel antiviral à large spectre (remdesivir) et sur les essais contrôlés randomisés (ECR) et les études observationnelles. Pour comprendre les résultats contradictoires de la littérature, nous avons effectué une méta-synthèse pour déterminer si les critères qualitatifs intrinsèques des études peuvent prédire l’efficacité ou l’inefficacité apparente de l’HCQ et du remdesivir.

Méthodologie: Des critères prédictifs ont été identifiés grâce à un examen critique des études évaluant l’HCQ et le remdesivir pour la mortalité due au COVID-19 de mars à novembre 2020. Une analyse des correspondances multiples, une méta-analyse comparative et une valeur prédictive ont été utilisées pour explorer et identifier les critères associés aux résultats de l’étude.

Résultats: Parmi les 61 études incluses, les conflits d’intérêts potentiels, le protocole thérapeutique détaillé, le traitement toxique (surdosage ou utilisation chez des patients contre-indiqués), les centres et médecins connus et la société informatique privée étaient les critères les plus prédictifs de la direction de l’effet des études. Les 18 études observationnelles évaluant l’HCQ et rapportant un protocole thérapeutique détaillé sans conflit d’intérêt étaient Pro. Un conflit d’intérêts potentiel était un prédicteur parfait de l’efficacité du remdesivir. Les essais randomisés étaient associés à l’inefficacité des HCQ et à un conflit d’intérêts potentiel. Les critères les plus prédictifs ont été validés et ont permis une classification parfaite de 10 études supplémentaires.

Conclusion: Dans les essais thérapeutiques sur COVID-19, les principaux biais prédisant les conclusions ne sont pas la méthodologie ni l’analyse des données, mais le conflit d’intérêts et l’absence d’expertise médicale. La recherche approfondie des conflits d’intérêts déclarés ou non, directs ou indirects et de l’expertise médicale doit être incluse dans les critères de qualité pour l’évaluation des futures études thérapeutiques dans le COVID-19 et au-delà. Une nouvelle liste de contrôle évaluant non seulement la méthodologie mais aussi les conflits d’intérêts et l’expertise médicale est proposée.

Mots-clés: COVID-19; Hydroxychloroquine; Remdesivir; Méta-analyse; Conflit d’intérêt; Expertise clinique; Méthodologie; L’effet paradoxe de Simpson; Liste de contrôle

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